肺癌丨国产免疫药物系列研究汇总

PD-1/PD-L1单抗可与相应受体结合，解除PD-1/PD-L1通路介导的免疫应答抑制，恢复肿瘤特异性T细胞免疫。小编整理了部分国产免疫药物在非小细胞肺癌和小细胞肺癌的系列研究，有助于我们更深入的认识国产免疫药物。

系列研究概要

非小细胞肺癌

卡瑞利珠单抗

1.CameL研究(非鳞)：一线，III期，卡瑞利珠+培美/铂 vs 培美/铂，OS延长

2.CameL-sq研究(鳞癌)：一线，III期，卡瑞利珠+紫杉醇+铂类 vs +紫杉醇+铂类，OS延长

替雷利珠单抗

3.RATIONALE 304研究(非鳞)：一线，III期，替雷利珠+培美/铂 vs 培美/铂类，PFS延长

4.RATIONALE 307研究(鳞癌)：一线，III期，替雷利珠+紫杉醇/白紫+铂类 vs 紫杉醇/白紫+铂类，PFS延长

5.RATIONALE 303研究(鳞/非鳞)：二线，III期，替雷利珠 vs 多西他赛，OS为17.2 vs 11.9个月

信迪利单抗

6.ORIENT-11研究(非鳞)：一线，III期，信迪利+培美/铂 vs 培美/铂，OS延长

7.ORIENT-12研究(鳞癌)：一线，III期，信迪利+GP vs GP，PFS延长

8.ORIENT-3研究(鳞癌)：二线，III期，信迪利 vs 多西他赛，OS为11.79 vs 8.25个月

9.ORIENT-31研究：III期，EGFR-TKI耐药，信迪利+贝伐单抗+化疗，PFS延长

特瑞普利单抗

10.CHOICE-01研究(鳞/非鳞)：一线，III期，联合化疗 vs 化疗，PFS延长

斯鲁利单抗

11.ASTRUM-004研究(鳞癌)：一线，III期，联合化疗 vs 化疗，PFS为9.79 vs 5.72个月

舒格利单抗（PD-L1）

12.GEMSTONE-301研究：同步或序贯放化疗后巩固治疗，PFS延长

13.GEMSTONE-302研究(鳞/非鳞)：一线，III期，联合组 vs 化疗组，PFS延长

小细胞肺癌

斯鲁利单抗

14.ASTRUM-005研究：一线，III期，联合化疗 vs 化疗，OS为15.4 vs 10.9个月

阿得贝利单抗（PD-L1）

15.CAPSTONE-1研究：III期，阿得贝利单抗+EP vs EP，OS为15.3 vs 12.8个月

非小细胞肺癌

卡瑞利珠单抗

CameL研究

CameL研究[1]：是全球首个针对中国人群的非小细胞肺癌一线免疫联合化疗的III期研究。该研究入组412例EGFR或ALK突变阴性的晚期非鳞状NSCLC患者，按照1：1随机分组，卡瑞利珠单抗组给予卡瑞利珠单抗（200mg）联合化疗（卡铂 AUC=5、培美曲塞500mg/m2），每3周为一个给药周期，治疗4-6个周期后使用卡瑞利珠单抗联合培美曲塞维持治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应；单纯化疗组给予化疗（卡铂 AUC=5、培美曲塞500mg/m2），每3周为一个给药周期，治疗4-6个周期后使用培美曲塞维持治疗，发生疾病进展的患者允许接受卡瑞利珠单抗单药交叉治疗。205例受试者接受了卡瑞利珠单抗联合化疗方案，207例接受了单纯化疗方案。

12月11日，由同济大学附属上海市肺科医院牵头的卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌的CameL研究结果在线发表于Lancet Respir Med杂志。研究显示，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂的方案疗效强悍。ORR方面，卡瑞利珠单抗组达60.5%，显著高于化疗组的38.6% (p<0.0001)；同时，卡瑞利珠单抗组中位PFS达11.3 个月，较化疗组的8.3 个月显著延长 3个月 (HR 0.60 [0.45‒0.79], p=0.0001)； 卡瑞利珠单抗组中位OS达27.9个月，突破了2年，较化疗组的20.5个月，显著延长患者生存期达7.4个月 （p=0.0117 ; HR 0.73 ( 95% CI, 0.55-0.96）。

PFS

OS

安全性：最常见的3级或更严重的与治疗相关的不良事件是中性粒细胞计数下降 (联合组组78例[38%]vs 化疗组63例[30%]) 、白细胞计数下降 (40[20%] vs 30[14%]) 、贫血 (38[19%] vs 23[11%]) 和血小板计数下降 (34[17%] vs 24[12%]) 。联合组74名患者(36%)和单纯化疗组27名患者(13%)发生了与治疗相关的严重不良事件。

CameL-sq研究

CameL-sq研究[2]：这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，本项研究旨在评估了卡瑞利珠单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗晚期或转移性鳞状NSCLC的有效性和安全性。纳入组织病理学或细胞病理学确认的初治IIIb或IV期鳞状非小细胞肺癌患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为联合卡瑞利珠单抗组或单纯化疗组。化疗方案为紫杉醇(175mg/m2)联合卡铂(AUC=5)，每三周治疗一次，随后接受卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗。主要研究终点是由独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存期（PFS）。对照组疾病进展后可有条件交叉至卡瑞利珠单抗治疗。

研究结果：本研究共计389例患者入组，联合治疗组和单药单纯化疗组分别入组193例和196例患者。至2020年11月6日，联合卡瑞利珠单抗可显著改善患者预后。 两组PFS分别为8.5个月和4.9个月，HR=0.37，P＜0.001。 无论患者PD-L1表达水平，患者均可获益；PD-L1表达小于1%和大于1%的患者，HR分别为0.49和0.34。 两组中位OS分别为未达到和14.5个月，HR=0.55，P＜0.001；两组ORR分别为64.8%和36.7%；DOR分别为13.1个月和4.4个月。

安全性：两组3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为74%和72%，未出现非预期的不良反应， 最常见的是中性粒细胞计数减少（55% vs 59%）、白细胞计数减少（30% vs 26%）和贫血（10% vs 7%）。卡瑞利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别有24例（12%）和8例（4%）患者因TRAE发生导致治疗中断。两组患者中治疗相关严重不良事件的发生率分别为33%（n=64）和21%（n=41），致命不良事件的发生率分别为10%（n=20）和14%（n=27）。其中，卡瑞利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别有6例（3%）和3例（2%）被认为可能与治疗有关。

在卡瑞利珠单抗联合化疗组中，分别有148例（77%）和32例（17%）患者报告了任意级别和3级及以上免疫相关不良事件。最常见的免疫相关不良事件是反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP；n=133，69%），其次是甲状腺功能减退（n=22，11%）和皮疹（n=12，6%）。本研究中分别有112例（58%）、17例（9%）和4例（2%）患者报告了1、2和3级RCCEP。在皮肤以外部位发生的RCCEP主要为眼睑（n=8，4%）、口腔黏膜（n=7，4%）和鼻黏膜（n=2，1%）。

，截止2021年12月29日，中位随访时间23.7个月。与安慰剂联合化疗组相比，卡瑞利珠单抗联合化疗组显著延长了患者的OS[27.4个月（95%CI：22.1-NR） vs 15.5个月（95%CI：13.4-18.4）; HR=0.57; 95%CI：0.44-0.75; 单侧P <0.0001)]。

替 雷 利珠 单 抗

RATIONALE 304研究

RATIONALE 304研究是上海交通大学附属胸科医院陆舜教授领衔开展的一项随机III期临床研究。在之前的II期RATIONALE 206研究中，免疫疗法联合化疗显著延长了患者的PFS，提高了缓解率。在此基础上，RATIONALE 304研究比较了替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类方案，对比培美曲塞联合铂类方案在非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究的主要终点为PFS，次要终点包括OS和缓解率等。

研究结果：数据截止2020年1月23日，中位随访时间为9.8个月，替雷利珠单抗联合化疗组（n=223） IRC评估的中位PFS为9.7个月，相比化疗组（7.6个月） 具有显著的统计学差异（HR=0.645,P=0.0044）。 替雷利珠单抗联合化疗组具有更高的ORR（57% vs 37%）和更长的中位DOR（8.5 vs 6.0个月） 。

安全性方面：替雷利珠单抗联合化疗组中有140例（63%）患者出现≥3级治疗相关不良事件，其中69例（31%）经研究者评估认为与替雷利珠单抗有关。化疗组中≥3级治疗相关不良事件的发生率为46%。整体而言，替雷利珠单抗联合化疗方案耐受性良好，并且表现出良好的抗肿瘤活性。

RATIONALE 307研究

RATIONALE307研究[3]：是在我国国内46家研究中心开展的多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡铂对比紫杉醇联合卡铂一线治 疗晚期（ⅢB/Ⅳ期， 首个将不适合根治性手术或放疗的ⅢB期肺鳞癌患者纳入PD-1单抗联合化疗的Ⅲ期临床研究之一 ） 鳞状NSCLC的疗效和安全性。360名晚期鳞状NSCLC患者被随机分配， A组替雷利珠单抗+紫杉醇/卡铂120例，B组替雷利珠单抗+白紫/卡铂119例，C组紫杉醇/卡铂121例。患者按疾病分期和肿瘤PD-L1表达分层（< 1%、1-49%及≥50%）。主主要研究终点: ITT人群PFS（IRC），次要研究终点: ORR与DoR（IRC）。

研究结果：截至2019年12月，中位随访8.6个月。1.在A组、B组、C组中，PFS分别为7.6 vs 7.6 vs 5.5个月。2.ⅢB期亚组PFS分别为9.8 vs 11.0 vs 5.6个月（单纯化疗组）；Ⅳ期亚组PFS分别为7.6 vs 7.4 vs 5.2个月 [提示PFS获益与分期无关，ⅢB/Ⅳ期患者接受单纯化疗的mPFS非常接近，但ⅢB期患者接受免疫联合治疗后的mPFS获益更明显]。3.无论PD-L1的表达状态，替雷利珠单抗联合化疗较单纯化疗均延长了PFS（IRC评估），替雷利珠单抗联合化疗ORR近75%，不同PD-L1表达状态ORR获益一致。

安全性：三组因AE导致任意治疗终止的发生率分别为12.5%、29.7%和15.4%。各组中，最常见的≥3级AE均为中性粒细胞计数下降，与已知的化疗毒性一致。≥3级治疗相关不良事件（TRAE）在三组中发生率相似，分别为85.8%、83.9%和80.3%。

RATIONALE 303研究

RATIONALE303研究[4]：是一项随机、开放性、多中心的全球3期临床试验（NCT03358875），旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于晚期NSCLC患者二线或三线治疗的疗效和安全性。研究纳入无驱动基因突变、接受至少一种系统性治疗（包括铂类药物）失败后的晚期NSCLC患者，按2:1随机分配接受替雷利珠单抗（200 mg IV Q3W）或多西他赛（75 mg/m2 IV Q3W）。共同主要终点为ITT人群的OS和PD-L1高表达（≥25% TC）人群的OS。

研究结果：纳入了805例患者（2:1分配），中位随访19个月时，在ITT人群中，替雷利珠单抗和多西他赛组中位OS分别为17.2个月vs 11.9个月（HR=0.64）；在PD-L1高表达患者中，中位OS分别为19.1个月vs 11.9个月（HR=0.52）。中位PFS分别为4.1个月vs 2.6个月（HR = 0.64），12个月时的PFS率分别为23.3%vs 5.7%。ORR分别为21.9%vs 7.0%。

安全性：在替雷利珠单抗中，509例患者（95.3%）经历了至少一起治疗期间出现的不良事件，最常见的为贫血（28.5%）、谷丙转氨酶升高（19.9%）和咳嗽（19.5%）；另外，甲状腺功能减退（7.5%）和肺炎（2.2%）为最常见的免疫介导TEAE。在多西他赛中，254例患者（98.4%）经历了至少一起TEAE，最常见为脱发（47.3%）、贫血（43.4%）和中性粒细胞减少（36.8%）。

疗效

信迪利单抗

ORIENT-11研究

ORIENT-11研究[5]：是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，对比 信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类 用于 无 EGFR敏感突变或ALK基因重排的晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗。

研究设计

ORR/DoR

研究结果：共纳入397例患者，截至2019年11月15日，中位随访时间为8.9个月(区间：0.6-14.8）。信迪利单抗组227例（85.3%）和安慰剂组105例（80.2%）完成4个周期的诱导治疗并接受维持治疗，这两组诱导期停药的主要原因是疾病进展，信迪利单抗组21例（7.9%），安慰剂组13例（9.9%）。

PFS（无进展生存期）： 信迪利单抗组的中位PFS显著长于安慰剂组（8.9个月vs5.0个月；HR，0.482，p<0.00001）。 信迪利单抗组6个月时无进展生存率为68.3%（95%CI，62.0-73.8），安慰剂组为42.0%（95%CI，32.8-50.9）。 有脑转移患者的HR为0.578（95%CI ，0.283-1.180）【HR上边界超过1，可能是由于样本量相对较小；因此，联合应用信迪利单抗治疗脑转移瘤的益处需在更大的人群中进一步证实】，无脑转移患者的HR为0.468（95%CI，0.342-0.641）。

ORR和DoR：根据PD-L1 TPS定义的所有亚组均观察到ORR的改善：在PD-L1 TPS<1%的患者中，信迪利单抗组的ORR为38.8%（95%CI，28.4-50.0），安慰剂组为20.5%（95%CI，9.8-35.3）；PD-L1 TPS 1-49%，43.2%（95%CI，31.8-55.3）vs. 23.1%（95%CI，9.0-43.7）；PD-L1 TPS≥50%，68.2%（95%CI，58.5-76.9）vs. 39.3%（95%CI 27.1-52.7）。

图1：所有随机患者PFS；图2：根据 PD-L1 TPS评分情况不同划分的PFS；图3-4：不良事件

安全性：信迪利单抗联合用药耐受性良好，因AEs而停药（6%）和死亡（2.3%）的频率较低。本研究观察到的AEs曲线与之前报道的信迪利单抗、培美曲塞和铂类的安全性曲线一致，未发现新的安全信号。贫血、中性粒细胞计数减少和白细胞计数减少是两组中最常见的AEs，这些都是预期的与培美曲塞和铂类相关的AEs，在本研究是可控的，不会导致死亡或终止治疗。信迪利单抗组164例（61.7%）和安慰剂组77例（58.8%）发生≥3级AEs。AEs导致任何试验药物的停药发生在信迪利单抗组的16名患者（6.0%）和安慰剂组的11名（8.4%）患者中。

更新数据[6]：截至2020年5月15日，中位随访时间为14.8个月，信迪利单抗联合化疗组和单纯化疗组分别有58.6%和83.2%的疾病进展或死亡事件出现。信迪利单抗联合化疗组和对照组PFS分别为9.2个月 vs 5.0个月（HR=0.49, 95%CI: 0.38～0.63, P＜0.0001）。亚组分析显示，所有亚组中均观察到PFS获益。

更新PFS

更新OS、安全性

，数据截止2021年9月15日，中位研究随访时间为30.8个月，之前已报告了基线特征。在入组的397例患者中，观察到243例OS事件（SPP：151[57%]；PPP：92[70%]）。在PPP组的患者中，47%的患者按照方案交叉至信迪利单抗单药治疗。SPP组的mOS为24.2个月，PPP组为16.8个月（HR=0.65; 95% CI：0.50-0.85）; 估计的2年OS率为50%（SPP）和32%（PPP）。校正交叉效应后，OS疗效更为明显，HR=0.52（95%CI：0.38-0.69）；所有预先规定亚组的OS获益与ITT人群中观察到的结果基本一致。 【安慰剂+培美曲塞+铂类（PPP），信迪利单抗+培美曲塞+铂类（SPP）】

ORIENT-12研究

ORIENT-12研究[7]：是一项由同济大学附属上海市肺科医院领衔开展的随机、双盲、III期对照临床研究，纳入了357例初治晚期肺鳞癌患者，随机分别接受 信迪利单抗联合吉西他滨+铂类（GP）或安慰剂联合GP进行治疗 。与既往不同的是，这项研究的化疗使用了亚洲肺鳞癌人群更常用的GP方案，避开了紫杉类常引起的脱发。

研究结果：与安慰剂组相比，信迪利单抗组显著延长了由IRRC评估的中位PFS，分别为5.5个月和4.9个月（HR 0.536，P<0.00001），研究者评估的中位PFS分别为6.7个月和4.9个月（HR 0.532，P<0.00001），达到预设的主要研究终点。两组的中位OS未达到，但信迪利单抗组较安慰剂组OS有获益趋势（HR 0.567，P=0.01701）。

PFS

OS

不良事件

免疫相关

安全性：两组出现≥3级的不良反应发生率相似（86.6% vs 83.1%），未观察到新的安全性信号。

ORIENT-3研究

ORIENT-3研究[8]：是一项随机对照、开放性、多中心的 III 期临床试验，旨在评估信迪利单抗对照多西他赛用于一线标准含铂化疗失败的晚期或复发性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）的疗效和安全性。研究纳入一线含铂治疗失败、不适合进行根治性放化疗的IIIB/IIIC或IV期sqNSCLC患者，按1:1随机分配接受信迪利单抗（200mg）或多西他赛（75mg/m2）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。分层因素包括ECOG评分（0或1）。主要终点为总生存期（OS）。

研究结果：截至2020年6月31日，研究纳入290例患者，两组各有145例。全分析集（FAS）（n=280，剔除了多西他赛组在疾病进展之前即接受免疫治疗的患者）进行疗效分析，安全性人群（n=274）中进行安全分析。两组的基线特征均衡可比。大多数患者的ECOG PS 评分为1。信迪利单抗和多西他赛的中位治疗周期数分别为8和2。

中位随访23.56个月时，与多西他赛相比，信迪利单抗明显改善患者的OS，两组的中位OS分别为11.79个月和8.25个月（HR=0.74，P=0.02489）。信迪利单抗组的中位无进展生存期（PFS）也明显改善，信迪利单抗组和多西他赛组的中位PFS分别为4.30个月和2.79个月（HR=0.52，P<0.00001），两组确认的ORR分别为25.5%和2.2%。

安全性：信迪利单抗组和多西他赛组治疗相关不良事件发生率分别为84.7%和83.1%，最常见的不良事件分别为甲状腺功能减退（18.1%）和脱发（34.6%）。信迪利单抗组（18.1%）的3级以上治疗相关不良事件发生率低于多西他赛组（36.2%）。

ORIENT-31研究

ORIENT-31研究：一项随机、双盲Ⅲ期临床研究，是全球首个“PD1单抗（信迪利单抗）+贝伐珠单抗+化疗”组合方案针对EGFR-TKI治疗失败的非鳞状NSCLC的有效性和安全性。2021年11月18日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）会议公布了ORIENT-31研究结果。

研究结果显示，相比单独化疗，“信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗”取得了显著的PFS获益，PFS分别为6.9个月 vs 4.3个月（HR 0.464，p＜0.001）。并且，该联合方案总体安全性可控，并未出现新的非预期不良反应。为使用EGFR-TKI治疗失败的患者提供了一个新的思路，具有里程碑式的意义！

特瑞普利单抗

CHOICE-01研究

CHOICE-01研究[9]：是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验，旨在比较特瑞普利单抗联合化疗与单纯化疗用于晚期鳞状及非鳞状NSCLC一线治疗的疗效和安全性。 该研究纳入了来自全国63家中心的465例未经治疗的、驱动基因阴性的ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者（鳞癌220例、非鳞癌245例），按2:1比例随机分配至特瑞普利单抗联合化疗组（以下简称联合治疗组，309例）或安慰剂联合化疗组（以下简称安慰剂组，156例），两组使用的化疗均为标准方案（鳞癌亚组为白蛋白紫杉醇+卡铂，非鳞癌亚组为培美曲塞+顺铂/卡铂），治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性或满2年，期间安慰剂组患者若出现疾病进展允许交叉至对照组接受特瑞普利单抗治疗。

研究结果：截至2020年11月17日，两组中位随访时间分别为7.1个月和7.0个月，观察到218例PFS事件。根据中期分析，联合治疗组的主要终点—— 研究者评估的无进展生存期 (PFS)（按照RECIST v1.1标准）较安慰剂组显著改善[8.3个月 vs 5.6个月，风险比（HR）=0.58 ，95%可信区间（CI）：0.44-0.77，P=0.0001]，1年PFS率分别为32.6%和13.1%。无论在鳞癌亚组还是非鳞癌亚组，也无论PD-L1表达水平，联合治疗组PFS均显著获益（鳞癌亚组：HR=0.55，95% CI：0.38-0.83；非鳞癌亚组：HR=0.59，95% CI：0.40-0.87）。第三方评估的PFS结果与研究者评估的结果一致。

ITT人群中，联合治疗组的客观缓解率（ORR）和中位缓解持续时间（DoR）均优于安慰剂组（63.4% vs 41.7%，P<0.0001；8.3个月 vs 4.2个月）。 在鳞癌亚组和非鳞癌亚组中均观察到类似优势，且非鳞癌组优势更明显（鳞癌亚组： 68.7% vs 58.9%、6.9个月vs 4.2个月； 非鳞癌亚组： 58.6% vs 26.5%、8.6个月vs 5.1个月）。

截至2021年3月7日，总生存期（OS）数据尚未成熟，但联合治疗组较安慰组显示出延长趋势（中位值：21.0个月vs16.0个月，HR=0.81，95%CI：0.57-1.17）。

安全性方面，联合治疗组与安慰剂组≥3级不良事件 (AEs) 发生率分别为76.3%和80.1%，联合治疗组未增加新的安全性事件，安全可控。

斯鲁利单抗

ASTRUM-004研究

ASTRUM-004研究：一项在既往未接受治疗的不可切除局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者中开展的比较斯鲁利单抗注射液联合化疗与化疗两组间临床疗效和安全性的随机、双盲、国际多中心III期临床试验。

研究设计 ↑

基线特征 →

本研究共招募809例受试者，537例入组随机，其中359例受试者来自中国，178例受试者来自除中国外的其他国家。截止2021年03月30日，中位随访时间分别为斯鲁利单抗组 9.2个月（范围：8.44，9.69）；安慰剂组 8.1个月（范围：7.52，9.13）。

研究结果：对ITT人群分析显示，斯鲁利单抗+化疗显著延长ITT人群PFS，分别为8.28 vs 5.72个月（HR=0.55，95%CI: 0.42-0.73）。

PFS（IIT人群）

PFS（中国人群）

次要终点方面，数据截止时，初步的OS结果仍不成熟，但初步数据已观察到获益趋势。ORR（64.2% vs 44.7%）、DoR（9.43 vs 5.36个月）结果同样有显著提升。

安全性方面，斯鲁利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组3级及以上TEAE发生率分别为80.4% 和 78.8% ，分别有4（1.5%）和5（2.8%）例患者发生了导致死亡的与药物相关TEAEs。斯鲁利单抗联合化疗组免疫相关不良事件（irAEs）发生率较安慰剂联合化疗组高（25.7% 和16.8%），斯鲁利单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇安全性良好，未显示新的安全性信号。

舒格利单抗

Sugemalimab（舒格利单抗）是一种全长、全人源PD-L1靶向免疫球蛋白G4单克隆抗体，不具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性或互补依赖性细胞毒性。然而，该制剂被设计保留其抗体依赖的吞噬作用，能够介导通过微噬菌体直接清除肿瘤细胞。

GEMSTONE-301研究

GEMSTONE-301研究[10]：这是一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验，评估了舒格利单抗或安慰剂作为巩固治疗在含铂方案同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的局部晚期、不可切除、III 期 NSCLC 患者中的疗效。在中国50家医院或学术研究中心进行。符合条件的患者被随机分配（2:1）至舒格利单抗组或安慰剂组。患者每3周接受一次舒格利单抗1200 mg 或匹配的安慰剂作为巩固治疗，持续时间长达 24 个月。分层因素为ECOG PS评分、既往放化疗史和总放疗剂量。

在中期分析的数据截止时，舒格利单抗组和安慰剂组分别有123例（48%）和74例（59%）出现疾病进展或死亡。舒格利单抗组和安慰剂组的PFS分别为9.0个月 vs 5.8个月（分层风险比 [HR] 0.64, 95%CI 0.48 –0.85；p=0·0026 图2)。两组的12个月无进展生存率为 45·4%和25·6%。在大多数亚组中，舒格利单抗相比于安慰剂相比均可见PFS获益。在数据截止时，OS数据仍不成熟。

PFS

OS（尚不成熟）

PFS亚组分析

安全性：舒格利单抗组和安慰剂组分别有193例（76%）和73例（58%）患者出现任意级别的治疗相关不良事件；3级或4级两组分别有22 例（9%）和7 例（6%），最常见的是肺炎或免疫相关肺炎（两组分别为7 [3% ] 、1 [1%] ）。

GEMSTONE-302研究

GEMSTONE-302研究[11]：一项随机、双盲、III期临床研究，评估了舒格利单抗联合化疗在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗中的临床疗效和安全性。该研究纳入了479例患者，按照2:1比例进行随机分配，320例患者接受舒格利单抗联合化疗方案，159例患者接受化疗/安慰剂方案。所有患者被纳入意向治疗和安全性分析人群。两组患者基线特征相对平衡。

在治疗的维持阶段，试验组中有鳞状组织的患者使用舒格利单抗治疗，无鳞状组织的患者则使用舒格利单抗联合培美曲塞治疗；对照组中有鳞状组织的患者接受安慰剂治疗，无鳞状组织的患者接受安慰剂和培美曲塞治疗。值得注意的是，安慰剂组的患者被允许交叉接受舒格利单抗治疗，持续35个周期。

研究设计↑

基线特征→

研究结果：在最终分析时（截止至2021年3月15日），相比于安慰剂治疗，舒格利单抗可以给患者带来显著PFS获益，这与中期分析结果一致。舒格利单抗和安慰剂治疗组分别有223例（70%）和135例（85%）患者出现疾病进展或死亡。中位PFS分别为9.0个月和4.9个月（HR=0.48；95% CI=0.39~0.60；P<0.0001）。12个月时PFS率分别为36.4%和14.8%。对研究者评估PFS的预先指定亚组分析也显示，舒格利单抗相比于安慰剂治疗可以显著改善患者PFS。

事后分析表明，鳞状和非鳞状NSCLC亚组的PFS改善与PD-L1表达水平并无关联。在基线脑转移患者中，与安慰剂相比，舒格利单抗联合化疗可以显著改善研究者评估的颅内PFS。对于基线合并或不合并脑转移的患者，与安慰剂相比，舒格利单抗可以降低颅内新发病灶的发生率。

PFS及亚组分析

不同病理PFS

OS

截至2021年3月15日，共有198例患者发生死亡：舒格利单抗组121例（38%），安慰剂组77例（48%），达到OS最终分析55%的预定事件数量，OS正式分析数据尚不成熟。初步分析显示，舒格利单抗治疗组患者的中位OS优于安慰剂组。舒格利单抗治疗组患者在12个月和24个月时的OS率分别为72.4%和47.1%，而这一数字在安慰剂组中分别为62.0%和38.1%。

就客观缓解率而言，舒格利单抗优于安慰剂组。在不同组织学类型或PD-L1表达亚组中，相比于安慰剂治疗，舒格利单抗在有效率和缓解持续时间方面均有所改善。

安全性：舒格利单抗和安慰剂组分别有319例（>99%）和157例（>99%）患者在治疗过程中出现治疗相关不良事件。两组患者在治疗过程发生不良事件、3-4级治疗过程发生不良事件和致命治疗过程发生不良事件发生率方面结果相似。两组中分别有317例（99%）和153例（96%）患者发生任意级别治疗相关不良事件。两组中分别有172例（54%）和89例（56%）患者发生3-4级不良事件。最常见的是中性粒细胞计数减少（33% vs 33%)、白细胞计数减少（14% vs 17%）、贫血（13% vs 11%）和血小板计数减少（10% vs 9%）。

安全性

舒格利单抗治疗组有10例（3%）患者报告致命不良事件：肺炎伴呼吸衰竭1例；骨髓抑制伴脓毒性休克1例；肺炎2例；呼吸衰竭、腹痛、心力衰竭和免疫治疗性肺炎1例；另外2例死亡无特殊原因）。安慰剂组有2例（1%）患者发生致命不良事件：肺炎和多器官功能障碍综合征各1例。

小细胞肺癌

斯鲁利单抗

ASTRUM-005研究

ASTRUM-005研究为一项在既往未接受过治疗的ES-SCLC患者中开展的比较斯鲁利单抗联合化疗（卡铂-依托泊苷）及安慰剂联合化疗（卡铂-依托泊苷）的有效性和安全性的随机、双盲、国际多中心、III期临床研究。纳入的患者按照2:1的比例随机分为两组，分别接受静脉输注斯鲁利单抗或安慰剂联合化疗，每三周一次，直至疾病进展、死亡、毒性不耐受、受试者撤回知情同意，或出现方案规定的其他情况（以先发生者为准）。研究的主要终点为总生存期（OS）。

研究结果：截至2021年10月22日，本研究共入组585名合格的患者（斯鲁利单抗组，n=389；安慰剂组，n=196），中位随访时间为12.3个月。斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为15.4个月（95% CI 13.3-NE）和10.9个月（95% CI 10.0-14.3），风险比（HR）为0.63（95% CI 0.49-0.82；p<0.001）。两组的24个月总生存率分别为43.1%和7.9%。斯鲁利单抗组及安慰剂组经独立影像评估委员会（IRRC）依据RECIST v1.1评估的中位PFS分别为5.7和4.3个月（HR 0.48，95% CI 0.38-0.59）。IRRC依据RECIST v1.1评估的ORR（80.2% vs. 70.4%）及DOR（中位DOR，5.6 vs. 3.2个月）也能观察到疗效的提升。

两个试验组分别有129（33.2%）及54（27.6%）名患者发生三级及以上与斯鲁利单抗或安慰剂相关的治疗相关不良事件（TRAEs）。斯鲁利单抗组的免疫相关不良事件（irAEs）发生率较安慰剂组高，且与已获批的PD-1/PD-L1单抗相似。

阿得贝利单抗

CAPSTONE-1研究：广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）临床治疗选择有限，预后差。最近，免疫疗法在ES-SCLC中显示出强大的临床疗效。在这项双盲3期临床试验中，吉林省肿瘤医院程颖教授团队评估了新型抗PD-L1抗体阿得贝利单抗（SHR-1316）与标准化疗（chemo）联合作为ES-SCLC的一线治疗的临床疗效。对未经过系统治疗的ES-SCLC的患者按1:1随机分组，接受4-6个周期的治疗，其中一组接受阿得贝利单抗（20mg/kg，静脉注射，d1，q3w）+卡铂（AUC 5，d1，q3w）+依托泊苷（20mg/kg，静脉注射，d1，q3w）治疗，另一组接受安慰剂+卡铂（AUC 5，d1，q3w）+依托泊苷（20mg/kg，静脉注射，d1，q3w）治疗，随后接受阿得贝利单抗或安慰剂维持治疗。主要终点是总生存期（OS）。

研究设计

OS

研究结果：462名患者被随机分组并接受治疗（阿得贝利单抗+化疗组230名；安慰剂+化疗组232名）。截至2021年10月8日，中位随访时间为13.5个月（所有患者；存活患者为22.5个月）。阿得贝利单抗+化疗组与安慰剂+化疗组相比，OS显著延长（中位OS 15.3 vs 12.8个月）。经独立审查委员会（IRC）评估，阿得贝利单抗+化疗组与安慰剂+化疗组的无进展生存期（PFS）分别为5.8个月（95%CI 5.6-6.9）和5.6个月（95%CI 5.5-5.7），6个月时，PFS率分别为49.4%和37.3%，12个月时PFS率分别为19.7%和5.9%。阿得贝利单抗+化疗组和安慰剂+化疗组的3级治疗相关不良事件发生率分别为85.7%和84.9%，两组最常见的不良事件（发生率≥5%）是血液学毒性。

参考文献

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[2]Ren S, Chen J, Xu X, et al. Camrelizumab Plus Carboplatin and Paclitaxel as First-Line Treatment for Advanced Squamous NSCLC (CameL-Sq): A Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2021 Dec 16:S1556-0864(21)03392-X. doi: 10.1016/j.jtho.2021.11.018.

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[4]CT039 - Results from RATIONALE 303: A global phase 3 study of tislelizumab (TIS) vs docetaxel (TAX) as second- or third-line therapy for patients with locally advanced or metastatic NSCLC

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[7]Zhou C, Wu L, Fan Y, et al. Sintilimab Plus Platinum and Gemcitabine as First-Line Treatment for Advanced or Metastatic Squamous NSCLC: Results From a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial (ORIENT-12). J Thorac Oncol. 2021 Sep;16(9):1501-1511. doi: 10.1016/j.jtho.2021.04.011.

[8]CT041 - ORIENT-3: A randomized, open-label, phase 3 study of sintilimab versus docetaxel in previously treated advanced/metastatic squamous non-small-cell lung cancer (sqNSCLC)

[9]Wang J, et al. 2021 WCLC, MA13.08.CHOICE-01: A phase 3 study of Toripalimab versus placebo in combination with first-line chemotherapy for advanced NSCLC.

[10]Zhou Q, Chen M, Jiang O, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):209-219. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00630-6.

[11]Zhou C, Wang Z, Sun Y, et al. Sugemalimab versus placebo, in combination with platinum-based chemotherapy, as first-line treatment of metastatic non-small-cell lung cancer (GEMSTONE-302): interim and final analyses of a double-blind, randomised, phase 3 clinical trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):220-233. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00650-1.

本文首发于2023年7月

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